W pewnej rodzinie dochodziło do zgonów młodych mężczyzn w kolejnych pokoleniach. Nie umiejąc znaleźć logicznego wyjaśnienia przyczyn tragedii, plotkowano, że ktoś rzekomo rzucił na tę rodzinę klątwę. W 2015 roku cała Polska żyła przypadkiem 13-letniej dziewczynki. Pacjentka trafiła do szpitala z silnymi zawrotami i bólami głowy, wymiotami. Początkowo odesłana przez lekarza do domu, gdzie rozwinęła objawy neurologiczne i psychiczne i z tego też powodu została skierowana do szpitala psychiatrycznego. Jej stan uległ jednak gwałtownemu pogorszeniu i ostatecznie dziewczyna w krytycznym stanie trafiła na oddział intensywnej terapii. Choroby metaboliczne czasami mogą rozwijać się „po cichu”, ujawniając się nawet w wieku dorosłym. Niezdiagnozowane, a co za tym idzie – nieleczone – mogą doprowadzić do niewydolności i uszkodzenia wielu narządów u osób w każdym wieku.
W pewnej rodzinie dochodziło do zgonów młodych mężczyzn w kolejnych pokoleniach. Nie umiejąc znaleźć logicznego wyjaśnienia przyczyn tragedii, plotkowano, że ktoś rzekomo rzucił na tę rodzinę klątwę. Z pozoru bez przyczyny pojawiały się objawy pobudzenia, agresji, a następnie objawy neurologiczne jak splątanie, śpiączka i w efekcie chorzy umierali w wyniku obrzęku mózgu. Scenariusz choroby był taki sam dla każdego chorego w kolejnych pokoleniach. Dopiero wspólny wysiłek naukowców z różnych dziedzin doprowadził do rozwiązania zagadki i postawienia diagnozy. Okazało się, że przyczyna tkwi w genach i związana jest z zaburzeniem cyklu mocznikowego. Choroba ujawniała się w wyniku tzw. kryzy metabolicznej związanej z wprowadzeniem innej diety, intensywnym wysiłkiem fizycznym, stresem spowodowanym śmiercią bliskiej osoby czy zatruciem farbą podczas malowania.
Metabolizm (gr. metabole – przemiana, zmiana) to całość przemian biochemicznych, wieloetapowych szlaków zachodzących w naszym organizmie, związanych z jego prawidłowym funkcjonowaniem. Nie każdy ma jednak tyle szczęścia i niektórzy z nas rodzą się z wadliwymi genami, co powoduje zachwianie równowagi i poprawnej pracy organizmu. U takich osób w wyniku zaburzenia aktywności enzymu dochodzi do gromadzenia szkodliwych dla organizmu związków. Wrodzone wady metaboliczne (WWM lub z ang. IEM, inborn errors of metabolism) są schorzeniami zapisanymi w genach, które mogą być dziedziczone lub wystąpić w wyniku samoistnych mutacji dopiero u pacjenta (de novo).
W odróżnieniu od wrodzonych wad metabolizmu istnieją choroby mające podłoże metaboliczne, np. cukrzyca, hiperlipidemia, kamica itp. Choroby te są wywoływane w wyniku współdziałania czynników genetycznych oraz środowiskowych.
Dotychczas zidentyfikowano ok. 8000 chorób rzadkich z czego choroby metaboliczne stanowią blisko 30%. Choroby zaliczane do wrodzonych wad metabolizmu występują łącznie z częstością 1:1 000 urodzeń, czyli w Polsce rodzi się rocznie około 400 chorych noworodków. Należy pamiętać, że chociaż poszczególne choroby metaboliczne pojawiają się sporadycznie, łącznie stanowią dużą grupę schorzeń. Uwzględniając dane demograficzne szacuje się, że w Polsce wszystkie choroby rzadkie występują u 3 mln pacjentów, w Europie u 27-36 mln pacjentów i u ok. 350 milionów osób na całym świecie. Trzeba także zdawać sobie sprawę, że zbiór chorób rzadkich nie jest zamknięty, ale nieustannie rośnie i nowe jednostki chorobowe regularnie są opisywane w literaturze medycznej. Przyjmuje się, że każdy rok przynosi wykrycie nowej choroby.
Czym są WWM, stany w których należy podejrzewać WWM
Co sprawia, że rozpoznawalność wrodzonych wad metabolizmu wciąż jest za niska, a wykrycie staje się często trudniejsze do rozwiązania niż przypadki dr House’a? Przede wszystkim szerokie spektrum niespecyficznych objawów klinicznych – mogą dotyczyć każdego układu i narządu oraz naśladować inne, bardziej rozpoznawalne zaburzenia. Warto w tym miejscu zauważyć, że nie istnieją charakterystyczne „modelowe” objawy, których wystąpienie wystarcza do rozpoznania chorób z tej grupy, ani objawy, których obecność pozwoliłaby jednoznacznie je wykluczyć.
Na przykład znany jest przypadek 16-sto letniego chłopca, u którego jedynym objawem było osłabienie siły mięśniowej. Pacjent zaczynał utykać podczas zbyt długiego chodzenia, występowała męczliwość oraz niedowład (opadanie stopy). Dzięki czujności lekarzy i wykonaniu oznaczenia profilu kwasów organicznych postawiono diagnozę – była to choroby mitochondrialna.
Trzeba pamiętać, że dziecko rodzi się z wrodzoną wadą metabolizmu i choroba może się ujawnić na każdym etapie życia. Noworodki z WWM rodzą się przeważnie o czasie w dobrym stanie ogólnym, a objawy choroby pojawiają się wkrótce po urodzeniu lub po krótkim okresie bezobjawowym, często w postaci ostrych objawów zagrażających życiu.
Objawy IEM rozpoczynające się w okresie poniemowlęcym przebiegają przeważnie łagodniej, chociaż i w tych przypadkach może wystąpić nagły stan zagrożenia życia, wywołany z pozoru błahym powodem takim jak wymioty, przeziębienie czy gorączka oraz po podaniu szczepionki.
W 2015 roku cała Polska żyła przypadkiem 13-letniej dziewczynki. Pacjentka trafiła do szpitala z silnymi zawrotami i bólami głowy, wymiotami. Początkowo odesłana przez lekarza do domu, gdzie rozwinęła objawy neurologiczne i psychiczne i z tego też powodu została skierowana do szpitala psychiatrycznego. Jej stan uległ jednak gwałtownemu pogorszeniu i ostatecznie dziewczyna w krytycznym stanie trafiła na oddział intensywnej terapii. Tu dopiero po wykonaniu specjalistycznych badań okazało się, że ma podwyższony poziom amoniaku we krwi, co związane było z jednym z zaburzeń cyklu mocznikowego. Niestety pomoc przyszła za późno i dziecka nie udało się uratować.
Opisane objawy były skutkiem wspomnianej we wstępie kryzy metabolicznej. Przebieg wrodzonej choroby metabolicznej może być różny – od ostrej, ciężkiej, przypominającej posocznicę postaci u noworodka, poprzez niespecyficzne upośledzenie rozwoju psychoruchowego u niemowlęcia, do napadowych zaburzeń neurologicznych u starszego dziecka.
Choroby metaboliczne czasami mogą rozwijać się „po cichu”, ujawniając się nawet w wieku dorosłym. Niezdiagnozowane, a co za tym idzie – nieleczone – mogą doprowadzić do niewydolności i uszkodzenia wielu narządów u osób w każdym wieku.
Diagnostyka – jakie badania wykonać…..
Kluczową rolę w diagnostyce chorób metabolicznych odgrywają badania przesiewowe, zarówno populacyjne jak wczesnoobjawowe. Diagnostyka wrodzonych wad metabolizmu w Polsce opiera się na programie populacyjnych badań przesiewowych noworodków (NBS, ang. newborn screening) oraz na wczesnoobjawowym badaniu przesiewowym (tzw. „skrining selektywny”). Przesiew noworodkowy w Polsce wprowadzano stopniowo od roku 2000 (Instytut Matki i Dziecka w Warszawie). W 2014 r. programem został objęty cały kraj. Badania przesiewowe pozwalają obecnie na wykrycie około 40-stu chorób z różnych szlaków metabolicznych. Program rozwija się, wciąż trwają badania nad rozszerzeniem jego możliwości diagnostycznych.
Kolejnym istotnym testem jest badanie profilu kwasów organicznych w moczu. Badanie to jest uzupełnieniem skriningu noworodkowego, aby potwierdzić diagnozę. Wykonywane jest ono u pacjentów z grup ryzyka, czyli takich, u których wystąpiła w rodzinie choroba metaboliczna lub nagły zgon z niewyjaśnionych przyczyn, oraz u osób, u których jest podejrzenie choroby metabolicznej. Badanie to ma dwa różne skróty pochodzące z angielskiego OAT i OAP (odpowiednio Organic Acid Test i Organic Acid Profile). Potencjalnie analizą tą można wstępnie wykryć ok. 50 rożnych wrodzonych zaburzeń metabolizmu ze szlaków metabolicznych aminokwasów czy kwasów tłuszczowych.
Podstawą obu badań jest identyfikacja lub oznaczenie stężenia w płynach ustrojowych pacjenta cząsteczek określonych związków chemicznych. Substancje te, nazywane biomarkerami, są swoiste dla danej choroby, co oznacza, że w płynach ustrojowych zdrowych osób nie występują w ogóle lub występują w innych stężeniach niż u osób zdrowych. W specjalistycznych laboratoriach wykonuje się także szereg innych analiz przydatnych w diagnostyce i monitorowaniu terapii wrodzonych wad metabolizmu, np. profil aminokwasów, acylokarnityn lub puryn i pirymidyn. Wykonywane obecnie badania najczęściej umożliwiają diagnostykę typu „jeden test – wiele chorób”.
W Polsce idea skriningu selektywnego ma swoją historie. Trudno tu nie wspomnieć profesor Ewę Pronicką, pioniera medycyny metabolicznej, która od początku lat 90. wraz z zespołem propagowała i uczyła diagnostyki w kierunku wrodzonych wad metabolizmu polskie środowisko pediatryczne, wzorując się na wiodących europejskich ośrodkach.
Prawidłowa diagnostyka wymaga wiedzy z różnych dziedzin medycyny oraz dużego doświadczenia klinicznego. Ważna jest również właściwa interpretacja uzyskanych wyników, która wymaga kompetencji i ostrożności, chociażby ze względu na konieczność różnicowania pierwotnego i wtórnego charakteru obserwowanych odchyleń. W diagnostyce dużą rolę odgrywa nie tylko lekarz, ale także diagności laboratoryjni, biochemicy czy biotechnolodzy. Tylko ścisła wielokierunkowa współpraca grup specjalistów daje oczekiwane efekty i sprawi, że jak pisze prof. J.M. Saudubray, „nie przeoczymy choroby uleczalnej”. Wynik badania laboratoryjnego powinien pomóc lekarzowi w postawieniu właściwej diagnozy lub ukierunkować dalsze postępowanie diagnostyczne.
Często ma miejsce taka sytuacja, że lekarz uczy się diagnostyki chorób metabolicznych na „swoim” pierwszym przypadku. W czasie konsultacji ze specjalistą lekarz/rodzic wymieniając objawy stwierdza „to dziecko jest inne, co prawda prezentuje objawy charakterystyczne np. dla zaburzeń ze spektrum autyzmu, ale mimo to jest nietypowe”. Jest to bardzo istotna wskazówka, że dziecko może być dotknięte chorobą metaboliczną. Niejednokrotnie zdarza się, że zaburzenia ze spektrum autyzmu są jedynie objawami maskującymi prawdziwą przyczynę choroby. Przeszukując naukowo-medyczne bazy danych, używając hasła „autyzm”, znajdziemy co najmniej 30 różnych chorób metabolicznych, które prezentują takie same objawy. Biorąc pod uwagę fakt, że liczba zdiagnozowanych przypadków autyzmu na przestrzeni ostatnich lat wciąż rośnie oraz to, że mimo zidentyfikowania wielu czynników zwiększających ryzyko wystąpienia autyzmu przyczyna zaburzenia nie została jak dotąd w pełni poznana, celowość wykonania badań w kierunku wrodzonych chorób metabolicznych wydaje się zasadna.
Bywa też tak, że chorobę uda się zdiagnozować przez przypadek, dzięki dociekliwości jednego z kolejnych lekarzy, do którego trafia pacjent w poszukiwaniu przyczyny swoich dolegliwości. Tak właśnie było w przypadku pacjentki, która do 13-stego roku życia nie wykazywała żadnych objawów. Problemy po raz pierwszy pojawiły się, gdy pacjentka zaczęła aktywnie uprawiać sport i doznała urazu (zwichnięcia barku) podczas jednego z treningów. Od tego czasu pojawiały się systematycznie nawracające zwichnięcia obu ramion. Pacjentka została przyjęta na oddział rehabilitacji z podejrzeniem kolagenopatii (dziedziczna choroba tkanki łącznej). Pacjentka prezentowała „dziwny” obraz kliniczny, co prawda zwichnięcia nie pojawiały się podczas ćwiczeń fizycznych, ale dziewczynka skarżyła się na ogólne osłabienie i zmęczenie. Wykonane badania dodatkowe wykazały podwyższone stężenia butyrylokarnityny w suchej kropli krwi oraz kwasu etylomalonowego w profilu kwasów organicznych w moczu. Ostatecznie na podstawie analizy enzymatycznej i molekularnej potwierdzono deficyt dehydrogenazy krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCAD).
Leczenie
Ktoś mógłby zapytać, czy to wszystko ma sens? Przecież wrodzone wady metabolizmu są nieuleczalne. Póki co nie ma dostępnych metod „naprawy” wadliwego genu, a objawowe leczenie jest często trudne i wielokierunkowe. Ważne jest także, aby leczenie rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów, bo tylko wtedy może być najefektywniejsze. Podstawą leczenia jest wstrzymanie lub ograniczenie podaży substancji, które są źródłem toksycznych dla organizmu metabolitów. Istotne jest także zastosowanie procedur przyśpieszających eliminację toksyn oraz zapobiegających ich kumulacji. Najczęściej jest to leczenie dietetyczne, polegające na stosowaniu diety eliminacyjnej, specyficznej dla danej choroby metabolicznej (zdecydowana większość WWM, wykrywanych w przesiewie noworodkowym jest „dietozależna”). Ze tego też względu bardzo ważną rolę w prowadzeniu pacjenta odgrywa dietetyk wyspecjalizowany w dziedzinie medycyny metabolicznej.
Wnioski
„Rzadkie, sieroce czy wręcz lekceważone – tak określa się tę grupę schorzeń. Lekarze pierwszego kontaktu nie wiedzą o nich lub też nie pamiętają, bo na studiach zetknęli się z nimi przelotnie raz czy dwa. Poza tym objawy są nietypowe, dziwne. I dlatego zdarza się na przykład, że dziecku stawia się diagnozę mózgowego porażenia dziecięcego i mija kilkanaście lat, zanim ktoś zorientuje się, że dziecko cierpi na zupełnie inne schorzenie, najczęściej o podłożu genetycznym” – pisał w 2012 r. dziennikarz Wojciech Moskal w „Gazecie Wyborczej”. Czy coś zmieniło się od tego czasu? Jaka jest dziś świadomość nie tylko w środowisku lekarskim, ale również świadomość społeczna?
Diagnostyka chorób metabolicznych nadal pozostaje ogromnym wyzwaniem. Medycyna metaboliczna to dziedzina wciąż bardzo mało atrakcyjna, popularna, choć nie ma w niej miejsca na rutynę. Nadal niewielu jest lekarzy, którzy podejmują trud zgłębiania tej specjalizacji. Ci, którzy pracują już długo mówią, że trzeba się nią „zarazić”. Kiedy zaczyna się przygodę z diagnostyką chorób metabolicznych wszystko wydaje się skomplikowane, obce i niedostępne. Z czasem wszystko nabiera kształtów….
Nie ma złotego środka diagnostycznego, który pozwalałby w prosty sposób wykryć wszystkie uwarunkowane genetycznie choroby metaboliczne. Nawet tak potężne narzędzie diagnostyczne jakim jest badanie WES (ang. Whole Exome Sequencing), które umożliwia sekwencjonowanie wszystkich poznanych dotychczas ludzkich genów w ramach jednej analizy, czasami wymaga weryfikacji innymi metodami, ponieważ w 20-30% przypadków nie odpowie na pytanie o przyczynę choroby.
Być może dynamiczny rozwój nowych technologii sprawi, że w przyszłości będzie dostępne wysoce specyficzne narzędzie do masowej diagnostyki chorób genetycznych. Do tego czasu potrzebne jest prowadzanie i wprowadzanie wysokospecjalistycznych analiz według aktualnej wiedzy medycznej w profilowanych ośrodkach diagnostycznych.
dr Magdalena Pajdowska
Ekspert biochemicznej diagnostyki
wrodzonych wad metabolizm
